Prof.Dr. Oğuz Tanrıdağ
Üsküdar Üniversitesi Nörobilim ABD Başkanı ve NP İstanbul Beyin Hastanesi Nöroloji Uzmanı
Alzheimer Hastalığının görülme sıklığında ve hastalık hakkındaki bilgilerimizde önemli artışlar görülmesine karşın bu hastalığın tedavisinde büyük bir tıkanıklık yaşanıyor. Bu tıkanıklığın nedenlerinden önce göstergelerine bakarak işe başlayalım;
1. Alzheimer hastalığının tedavisinde halen kullanılan iki ilaç grubundan asetil-kolin hipotezine dayanan kolinesterazinhitörü taşıyan ilaçlar 1990’ların başından ve glutamat hipotezine dayanan memantin içeren ilaçlar ise 2000’li yılların başından beri kullanımdadır. Bunun anlamı, ilk grup ilaçların yaklaşık 23 yıldır, ikinci gruba giren ilaçların ise yaklaşık 15 yıldır kullanımda olmasıdır. 2002 yılında yayınlanan gündelik bir gazeteden alınan aşağıdaki haber bu tür ilaçların çıktığı dönemlerde kendilerine ne büyük umutlar bağlandığını açıkça göstermektedir;
“ Alzheimer’e çare olacak ilaç bulundu. Alzheimer hastalığını yavaşlatarak hastalara yardımcı olan yeni bir ilaç bulundu.
Memantine adı verilen ve beyin faaliyetlerini yavaşlatmada kullanılan ilacın orta ve ilerlemiş düzeydeki Alzheimer hastaları üzerinde olumlu sonuçlar verdiği belirtildi. ABD’nin Florida eyaletine bağlı Orlando kentindeki Amerikan Yaşlılık Hekimliği Psikiyatrisi Derneği toplantısında, New York Üniversitesi’ndeki uzmanlar tarafından 253 hasta üzerinde yapılan araştırmada, Memantine adlı ilacın hastalar üzerine olumlu etki yaptığının saptandığı kaydedildi. İlacı kullanan hastaların iradelerine hakim olabildikleri ve kendi başlarına giyinip yıkanabildikleri belirtildi. İlacın, Alzheimer ve Parkinson hastalığında aşırı aktif hale gelen beyindeki NMDA adlı kimyasal maddenin iletimini kestiği kaydedildi.” ( 28 Şubat 2002; SABAH Sağlık Eki )
2. İddialar ve beklentiler bu yönde olduğu halde geçen uzun süreler içinde her iki grup ilaçların nöroloji ve psikiyatri doktorları arasında örneğin epilepsi, migren, damar ilaçları vs türünden ilaçlar gibi yaygınlık kazanamadığı bir gerçektir.
3. Bu süreler içinde hastalığın etkilerini azaltmak amacıyla başka hipotezlere dayanan aşı ve interferonlar da dahil olmak üzere bir çok seçenek uzun araştırmalarla incelendikten sonra ya kısa süreler içinde denenip görülen yan etkiler nedeniyle piyasadan çekilmiş ya da araştırma safhalarında görülen yetersizlikler nedeniyle piyasaya çıkamamıştır. Yani en az 15 yıldır Alzheimer hastalığında kullanılabilecek yeni ilaç seçenekleri ortaya çıkamamıştır. Geçmiş zaman dilimlerinde örneğin 20-30 yıl önce yeni bir ilacın ortaya çıkması için makul sayılabilecek bu süre 21. yüzyılın başları için çok uzun bir süredir.
4. Yeni tedavi seçeneklerinin ortaya çıkmasında yaşanan bu gecikme hastalığın giderek hem yaygın hem de popüler olmasıyla birleştiğinde, ortaya çıkan boşluğun başka etkenler tarafından doldurulmaya çalışılması kaçınılmazdır.Bu etkenler içinde hastalığın tedavisinin bulunamayacağı yolundaki umut azalması ve bunun yarattığı alternatif çözümlere yöneliş sayılabilir. Bugün dünyada ve Türkiye’de hiçbir bilimsel temele dayanmayan ancak algı operasyonlarıyla giderek büyüyen Alzheimer’a yönelik geniş bir alternatif tedavi sektörü geçerlidir. Bunlar arasında bitki özlerinden türetilen, ilaç olmayan ve eczanelerle aktarlarda satılan bazı maddelerle bazı meyve suları ve kurutulmuş bazı besin maddeleri sayılabilir. Benzeri biçimde, genetik temelleri çoktan ortaya konulmuş bu hastalığın yavaşlatılması hatta önlenmesi adına bulmaca çözme gibi bazı yaklaşımlar giderek daha da popüler olmayı sürdürmektedir.
Bütün bu göstergelerin ortaya çıkmış olmasına rağmen, hastalığın gerek ortaya çıkış zamanı ve başlangıç belirtileri gerek risk faktörleri ve nedenleri gerekse de beyindeki etki mekanizmaları arasında yer alan ve işin kötüsü yıllar boyudur sözü de edilen ve bilimsel yayınlara konu olan bazı etkenler konusunda büyük bir ihmalin yaşandığında bir gerçektir. Şimdi de bunlara yani madalyonun öbür yüzüne bakalım;
- Hastalığın Ortaya Çıkış Zamanı ve Başlangıç Belirtileri : Şu an için geçerli olan anlayış ve yaklaşım biçimleri, hastalığın ilerlemiş halinin ne zaman başladığı ve ilerlemiş halinin belirtileri bağlamında şekillenmiş durumdadır.
Bu anlayışın bir gereği olarak, gösterilen yaklaşımlar tanının erken değil geç bir evrede konulmasını ve tedaviye de bu gözle bakılmasını sağlamaktadır. Diğer bir ifadeyle, Alzheimer hastalığının tanısı geç konulmaktadır. Oysa hastalığın beyindeki başlangıcı tanının koyulduğu zamandan uzun yıllar öncedir. Son yayınlar bu başlangıcın tanının konulmasından 30-40 yıl önce olduğunu ileri sürmektedir. Bu bilgi, şu anda sahip olduğumuz 65 yaş hipoteziyle çelişir durumdadır. Alzheimer hastalığı en az son 30-35 yıldır 65 yaş ve üzeri istatistiklere yansıyan bir hastalık olarak düşünülmektedir. Bu düşüncenin yansıması, hastalığın bu yaştan önceki başlangıçlarının ister istemez ihmalini doğurmuştur. Oysa başlangıcın şu anda kabul ettiğimizden örneğin 30 yıl kadar önce varsayılması bu konudaki alışkanlıklarımızı değiştirerek hastalığı daha önce hiç düşünmediğimiz yaşlarda aramamız sonucunu doğurabilir. Öncelikle, bunu düşünmemize olanak tanıyan bir hipotez var mıdır? Evet. Bu hipotez, Kognitif Rezerv Hipotezidir. Bu hipoteze göre, Alzheimer’da dahil Parkinson gibi Huntington gibi kronik dejeneratif hastalıklar beyinde dejenerasyonlara neden olmadan, söz konusu olan hangi nörokimyasalsa bunların beyindeki havuzlarında oluşan eksilmeler bağlamında belirti verebilmektedir. Bu konuda bilinen bir örnek, Parkinson hastalığıyla ilgili olarak hastalık belirtilerin ortaya çıkabilmesi için beyindeki dopamin havuzundan en %70-80 oranında eksilmenin gerekli olduğudur. Bu tür bir yaklaşım, Alzheimer hastalığı için asetilkolin miktarları üzerinden yaşanan eksilmelerle ilişkili olamaz mı? Öncelikle Parkinson gibi büyük oranda fiziksel belirtiler üzerinden ortaya çıkan bir hastalıkta bu hastalığın tanısı konulmadan örneğin 30 yıl önce başlamış olduğunu söyleme ve tespit etme şansımız var mı sorusunu soralım. Bugün bu soru hangi nöroloğa sorulursa sorulsun cevap “Elbetteki hayır” olacaktır. Bu ortak cevabın nedeni, bize Parkinson hastalığının başlangıcıyla ilgili olarak öğretilenlerin modasının artık geçmiş olması olabilir mi? Benzer biçimde ama aynı zamanda, belirtilerinin hiç birisinin fiziksel olmadığı, tamamının kognitif ve davranışsal olduğu Alzheimer hastalığı için bu tür bir senaryonun algılanmasında daha da zorlanılacağı aşikardır. Ama her ikisi de genetik bağlantılı dejeneratif hastalıklar olarak kabul edildiğine göre ve dejeneratif hastalıkların belirti verebilmeleri için uzun yıllar gerektiği gerçeğinden yola çıktığımızda, bizim aslında hastalığın başlangıç zamanlarına ait belirtilerle değil, dejenerasyonun belirli bir yoğunluğa ulaşmasından sonra ortaya çıkan belirtilerle ilgili olduğumuz, bize böyle öğretildiği için bunu “normal” kabul ettiğimiz ortaya çıkmaz mı? Bu soruya cevabım Evet’tir. Evet biz eskimiş bakış açılarının, eskimiş hastalık anlayışlarının etkisiyle böyle davranıyoruz. Burada yapılacak olan, teorik açıdan içinde nöroplastisiteyi barındırmayan eskimiş nöron ve beyin teorilerinden uzaklaşmak kısacası bakış açımızı yenilemektir. Bu bakış açısı, ilgilendiğimiz hastalığın önceden bize öğretilenler çerçevesinde hem başlangıç yaşıyla hem de başlangıç belirtileriyle ilgili yeni bilgileri içermelidir.
Konuyu bu şekilde anladığımızda, ister Alzheimer isterse de Parkinson hastalıkları söz konusu olsun yeni bir bakış açısına sahip olacağız demektir. En pratik deyimiyle, bu gibi hastalıkların gerçekleşme senaryolarını hastayla karşılaştık-tan sonra ileriye doğru değil ,geriye, onların geçmiş hayatlarına doğru düşünmemiz gerekir. Bu düşünme içinde insanların soy geçmişleri, çocukluklarını nasıl geçirdikleri, eğitim durumları, sahip oldukları meslekleri nasıl ve ne süreyle icra ettikleri ve ilgili ya da ilgisiz görünen hangi diğer nöropsikiyatrik hastalıklara sahip oldukları ya da olmadıkları hatta hangi yaşta neden emekli oldukları önem taşıyan bilgiler arasında yer alacaktır.
Ancak, bu hastalıklar için şu temel soru henüz cevaplandırılmamış olacaktır : “Bütün bunlara evet ama sözü edilen bu hastalıklar ve konumuzun merkezinde bulunan Alzheimer gibi bir hastalıktan, bize şu anki bakış açımızla görünür hale gelmeden örneğin 30 yıl önce nasıl şüphelenebiliriz ve eğer varsa şüphelerimizi nasıl ve hangi yöntemlerle ortaya koyabiliriz? Bu çok temel bir sorudur ve yerleşik paradigmalarımız nedeniyle cevaplandırılması neredeyse imkansız bir sorudur. Bu sorunun muhtemel cevaplarını ancak tek bir şekilde olasılıklar içine alabiliriz. O da, nöroloji ve nöropsikolojide şu anda doğru kabul ettiklerimizi son beyin araştırmalarının sağladığı bilgilerle ya değiştirmemiz ya da önemli revizyonlardan geçirmemizdir. Bu bakış açısındaki en önemli dayanak, sözünü ettiğimiz hastalıklar gibi artık genleri ve kromozomları ortaya çıkmış hastalıkların o genlerle ve kromozomlarla doğmuş kişilerin tüm yaşamlarını etkiliyor olacağı ve fakat doğduklarından ancak 60-70 yıl sonra şu anki öğretimize uygun biçimde ortaya çıkıyor olacağıdır.
O halde ne yapmalı?
Araştırmalar ailesinde Alzheimer hastalığı ve majör depresyon olanlarda hastalık riskinin en az iki misli arttığını gösteriyor. Yine araştırmalar ailesinde ve kendisinde beyin damar hastalığı risk faktörleri olan hipertansiyon, diyabet ve yüksek kolesterol olanlarda hastalık riskinin arttığını gösteriyor. Ayrıca geçmişinde tekrarlayıcı kafa travması olan ya da genç yaşlarında boksla uğraşanlarda riskin yükseldiğini gösteriyor. Bütün bunlar erken başlangıç yaşını etkileyen faktörler olarak insanlarda genç yaşlarından itibaren nelere dikkat etmemiz gerektiğini söylüyor.
Öte yandan erken başlangıç belirtilerini varsalar bile bugünkü yaklaşımlarımızla anlamamız mümkün değil.Çünkü nöropsikolojik değerlendirmeler gerek yaş gerekse de belirti yükü yönünden erken yaşlardaki gelişmelere hassas değildir. Öncelikle olasılıkları araştırırken Mini Mental ya da Kısa Kognitif Muayeneler gibi testleri uygulamaktan vazgeçmek gerekiyor. Çünkü bu testlerin gösterebileceği etkilenmeler ya ileri yaş ya ilerlemiş hastalık ya da ikisinin birlikte olduğu etkilenmelerdir. Genişletilmiş NPT uygulamalarında da geçerlilik-güvenirlik normları ilerlemiş yaş popülasyonları için uygundur. Bu durumda yapılması gereken 30’lu yaşlardan itibaren yeni normların geliştirilmesidir. Başka türlü o yaşlardaki haberci belirtileri anlamak mümkün değildir. O yaşlarda haberci belirtiler ileri yaşlardan daha fazla sosyal ve mesleki içerikli olabileceğinden bu yaşlara bakarken bu unsurlar da değerlendirmeye alınmalıdır.
- Hastalık sırasında beyinde neler olduğuyla ilgili bilgiler Dr. Alzheimer’in 1900’ lerin başında gösterdiklerinin yani yüz yıl önceki bilgilerin tekrarından ibarettir.
Alzheimer 1907 yılında Augusta Deter’in beyninde bulduklarıyla ilgili yazdığı makalede hastalığın iki patolojik bulgusu olduğunu söylüyordu. Bunlar senil plaklarla nörofibriler iğciklerdi. Bugün de aynı patolojik bulguların varlığına inanıyoruz. Bu konuda yüz yıl önceden fark, bu bulgulara yol açan proteinleri bilmemiz (senil plaklar amiloid birikiminden, nörofibriler iğcikler tau birikiminden oluşurlar) ve bu protenlerin yapısındaki anormal kodlanmaya neden olan kromozomları bilmemizdir. ( Kromozom 21 ile ilgili Amiloid Prekürsör Protein- APP gibi) Bunlara rağmen hastalığın beyinde yol açtıklarıyla ilgili düşünce değişmemiştir. Bu düşünce doğrudur ama Alzheimer hastalığında beyinde olanlar konusundaki tek düşünce bu değildir. Geçen yıllar içinde, bu patolojiyi arttıran ya da bağımsız olarak etki gösteren başka etkenler de bildirilmiştir. Örneğin, hastalık sırasında beyinde inflamasyonun artması, damarsal etkilenmeye yol açan oksidasyonun bozulması, tekrarlayıcı travmalar sırasında oluşan mikro kanamalar ve en son da Alzheimer hastalığının bir çeşit diyabet (Tip-3 Diyabet) hastalığı olarak tanımlanması gibi.
Ancak günümüzdeki tedavi anlayışına baktığımızda (ne yazık ki nörologların ve psikiyatristlerin tümü bu anlayışa henüz sahip değildir) garip bir durumla karşılaşıyoruz. Şu anda hastalığının etkilerinin azaltılması amacıyla verilen iki grup ilaç da yukarıda tanımlanan nöropatolojik bulgulara yol açan mekanizmalara karşı değil de onların sonuçlarından biri olan nörokimyasal dengesizliklere yönelik olarak kullanılmaktadır ( kolinesteraz inhibitörleri asetilkolin, memantin ise glutamat dengesizliklerini gidermek amacıyla verilmektedir). Geçtiğimiz yıllar içinde yüz yıllık nöropatolojik bilgiler doğrultusunda beyindeki hatalı kodlanmış protein birikimlerini temizlemek amacına yönelik aşı geliştirilmiş olsa da, araştırma aşamasında ensefalite yol açarak ölümlere neden olduğu için üretilmemiştir.
- Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılma mantığı olup da son derece tutucu bir tavır içinde bilinmeyen, akla gelmeyen ya da gelse bile kullanıl-mayan tedavi ve terapiseçenekleri denenebilir.
İlaç tedavisi olarak, beyinde hastalık sırasında inflamasyonun etkileri yönünden anti-inflamatuvarlar, beyin işlevlerinin inhibisyonunu etkilemek amacıyla nootropikler ve bir çok hastada şu ya da bu nedenle geliştiği gösterilen insülin direncine karşı diyabet önleyiciler kullanılabilir.
İlaç seçenekleri dışında, son yıllarda yoğun biçimde araştırılan ve bu hastalık için yakın zamanda lisans verileceği umulan Transkranyal Manyetik Stimülasyon (TMS) düşünülmelidir. TMS şu anda depresyon tedavi seçenekleri arasında olan bir tedavi biçimi olarak ve de çoğu Alzheimer hastasında depresyonun tabloya eklendiği hatırlandığında rasyonel bir seçenek olabilir.
Alzheimer hastalığında terapi hastalığa yönelik katı ve önyargılı düşüncelerimiz yüzünden akla bile gelmeyen bir yaklaşımdır. Bunun nedeni, açıkçası hastaları kayıp vaka olarak görmektir. Oysa hastalığın uzun yıllara yayılan gelişme aşamaları vardır ve bunların nöropatolojik karşılıkları hafiften ağıra doğru evrilir. Buna paralel biçimde, zihinsel etkilenmede ise varolan kognitif reservin yavaş yavaş azaldığı varsayılır. Bunların hasta için anlamı belleğin ve öğrenmenin bir anda ve topyekün kaybolmaması ve yavaş yavaş olumsuz yönde etkilenmesidir. Bir çok hayvan deneyi öğrenme sırasında beyinde protein sentezlendiğini gösterdiğine göre hastaların öğrenmelerinin ve belleklerinin uyarılması neden böyle bir etkiye sahip olmasın? Bu alanda Kognitif Bilişsel Terapinin ve Grup Terapilerinin rolünü hiç bilmiyoruz çünkü denemiyoruz.
Özetle, Alzheimer hastalığıyla ilgili nörobiyolojik, nöropatolojik, nöropsikolojik yaklaşımlar son derece eski model olduğu gibi tedavi ve terapi girişimlerinde de tutucu davranıyoruz.
Kaynaklar
Brain Stimulation for Combating Alzheimer’s Disease. NielsHansen,Front Neurol. 2014; 5: 80.
Non-invasive brain stimulation to assess and modulate neuroplasticity in Alzheimer’s disease. Boggio PS1, Valasek CA, Campanhã C, Giglio AC, Baptista NI, Lapenta OM, Fregni F.NeuropsycholRehabil. 2011 Oct;21(5):703-16.
Non-invasive brain stimulation with transcranial magnetic or direct current stimulation (TMS/tDCS)-From insights into human memory to therapy of its dysfunction. Sparing R, Mottaghy FM.Methods. 2008 Apr;44(4):329-37.
Alzheimer’s disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. Monte SM, Wands JR.J DiabetesSciTechnol. 2008 Nov;2(6):1101-13.
Inflammation and Alzheimer’s disease. Akiyama H1, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, Cooper NR, Eikelenboom P, Emmerling M, Fiebich BL, Finch CE, Frautschy S, Griffin WS, Hampel H, Hull M, Landreth G, Lue L, Mrak R, Mackenzie IR, McGeer PL, O’Banion MK, Pachter J, Pasinetti G, Plata-Salaman C, Rogers J, Rydel R, Shen Y, Streit W, Strohmeyer R, Tooyoma I, Van Muiswinkel FL, Veerhuis R, Walker D, Webster S, Wegrzyniak B, Wenk G, Wyss-Coray T.NeurobiolAging. 2000 May-Jun;21(3):383-421.
Neuro inflammatory processes in Alzheimer’s disease. Heneka MT1, O’Banion MK, Terwel D, Kummer MP. J NeuralTransm (Vienna). 2010 Aug;117(8):919-47
Vascular risk factors and Alzheimer’s disease. O’Brien JT1, Markus HS. BMC Med. 2014 Nov 11;12:218.
Cognitive behavioural treatment for mild Alzheimer’s patients and their caregivers (CBTAC): study protocol for a randomized controlled trial.Simon Forstmeier, corresponding author Andreas Maercker, Egemen Savaskan, and TanjaRoth. Trials. 2015; 16: 526.
[There is a strong evidence that professional boxing results in chronic brain damage. The more headpunches during a boxer’s career, the bigger is the risk].Blennow K1, Popa C, Rasulzada A, Minthon L, Wallin A, Zetterberg H.Lakartidningen. 2005 Sep 5-11;102(36):2468-70, 2472-5.
